自帖木儿去世后，这位曾一手创建的庞大帝国便迅速陷入衰退，直至十五世纪末，帖木儿帝国的领土已大幅缩水，四周的强大敌国对其日益衰弱的局面虎视眈眈，准备趁机扩张。就在这个动荡时期，帖木儿帝国与成吉思汗后裔建立的东察合台汗国爆发了冲突，史称“锡尔河之战”，这场战争深刻影响了中亚的历史走向。在十四世纪中叶，蒙古四大汗国之一的察合台汗国发生分裂，分为东部和西部两个部分。西察合台汗国最终被崛起的帖木儿吞并，而东察合台汗国则继续由成吉思汗的后代掌控。在帖木儿的统治下，虽然多次发动军事进攻，打击东察合台汗国，使其元气大伤，但他并未彻底解决来自东察合台汗国的威胁，导致帖木儿帝国在其衰退时，东察合台汗国重新崛起，不断侵占帖木儿帝国的领土。到1468年，阿合马·米尔扎继承了帖木儿帝国的统治权，但此时帝国已经陷入分裂，阿合马能够实际控制的土地仅限于撒马尔罕和布哈拉两地。与此同时，东察合台汗国在羽努斯汗的领导下逐渐强盛。羽努斯汗与阿合马的关系非常特殊，他曾得到阿合马父亲卜赛因的帮助，成为东察合台汗国的可汗，而羽努斯汗的女儿则嫁给了阿合马，成为他的岳父。

羽努斯汗身材高大，留着黑金色的胡须，面色红润，体态丰盈。关于他的描写中提到，他的下巴有胡须，脸颊则相对光滑。他为人话多、性格开朗，曾被巴布尔在回忆录中如此描述。阿合马与巴布尔的父亲关系紧张，二人常因争夺领土爆发战争。后来，当巴布尔成为费尔干纳的统治者时，阿合马迅速发动进攻，然而他在远征途中不幸去世。

在1484年，羽努斯汗占领了帖木儿帝国的重要城市塔什干，将其纳入东察合台汗国的版图。羽努斯汗去世后，阿合马在朝臣的鼓动下，决定收复这座城池，认为塔什干作为重要的贸易枢纽，收复它能大大促进帝国的经济复兴。于是，阿合马于1488年组织了对塔什干的进攻，当时，羽努斯汗的长子马哈茂德负责守卫塔什干。马哈茂德得知姐夫带领军队来袭后，立即率兵迎战。双方在锡尔河支流奇尔奇克河附近展开对峙。尽管名义上是东察合台汗国的可汗，马哈茂德实际控制的仅是西部的土地。史学家认为，马哈茂德是一位钟情于和平的人，他的军事能力较弱，更喜欢文学和悠闲的生活。

阿合马的军队中，有一位重要的将领昔班尼，他和马哈茂德一样，都是成吉思汗的后裔。昔班尼的祖父阿布海尔汗曾是乌兹别克汗国的统治者，但由于乌兹别克汗国陷入内乱，昔班尼年幼时便失去了父亲，生活困苦，未能在家国中获得权力，最后投奔阿合马。尽管这场锡尔河之战本应是帖木儿帝国与东察合台汗国之间的对决，昔班尼的加入却大大改变了战争的格局。

在双方对峙的三天里，昔班尼与马哈茂德秘密书信往来，提出愿意效忠马哈茂德，并承诺在开战后率领乌兹别克军队制造混乱，帮助东察合台汗国打败阿合马的军队。昔班尼的叛变使马哈茂德信心倍增，战斗的局势开始倾斜。第二天，马哈茂德主动发起进攻，带领步兵和骑兵越过锡尔河，向敌军发起冲锋。阿合马见状，立刻命令步兵去抵挡。双方激烈交战时，昔班尼悄然率领乌兹别克军队反击，成功从后方偷袭阿合马军队，抢夺了大量物资。这一背叛导致阿合马军队陷入混乱，东察合台汗国军队趁机加紧攻势，导致帖木儿帝国的军队迅速崩溃，许多士兵在撤退过程中溺水身亡。

目睹自己的军队溃败，阿合马只能在保护下逃离战场。他将此次战败归咎于昔班尼的背叛，回到撒马尔罕后，双方很快恢复了和平。战争结束后，马哈茂德为奖励昔班尼的帮助，决定将锡尔河附近的一部分土地赠予他。然而，这一决定无疑为未来埋下了隐患，也引发了哈萨克汗国的强烈不满。哈萨克汗国与乌兹别克汗国长期敌对。昔班尼的祖父阿布海尔汗时期，哈萨克汗国便曾与乌兹别克汗国发生过多次冲突。得知马哈茂德将土地赠予昔班尼后，哈萨克汗国感到非常愤怒，认为这一举动将大大增强乌兹别克人的实力。哈萨克汗国与东察合台汗国关系一直较好，但此举使得两国的关系急剧恶化，最终爆发了两场战争，均以东察合台汗国的失败告终。昔班尼借此机会壮大了力量，军队人数从三千增至五万，并不断扩张疆土。到了1507年，昔班尼灭亡了帖木儿帝国，乌兹别克汗国从钦察草原迁至河中地区，昔班尼成为新的中亚霸主。虽然马哈茂德曾对昔班尼有过恩情，但最终也未能幸免于昔班尼的反扑。1502年，昔班尼与马哈茂德爆发战争，马哈茂德召来弟弟支援，最终仍败北被俘。

尽管昔班尼念及往日情分放了马哈茂德一命，但不久后，昔班尼因性格反复无常，于1508年下令处死马哈茂德，同时将马哈茂德的五个儿子也一并杀害。